SERVE-HF studiet

serve-HF-study-ResMedSERVE-HF var den første langsigtede, randomiserede, kontrollerede, internationale multicenterstudie, der havde til formål at vurdere virkningerne af adaptiv servo-ventilation (ASV) på morbiditet og mortalitet hos patienter med symptomatisk kronisk hjertesvigt (HF) med reduceret venstre ventrikels uddrivningsfraktion ((LVEF ≤ 45 %) og dominerende central søvnapnø og Cheyne-Stokes’ respiration (CSA-CSR).  

  • SERVE-HF intention-to-treat-analysen1 viste, at ASV ikke havde nogen effekt på det primære slutpunkt: sammensat dødsårsag af enhver art, livreddende hjerte-kar-indgreb eller uplanlagt hospitalsindlæggelse for hjertesvigt. 
  • Den kardiovaskulære dødsrisiko, der er observeret i SERVE-HF, er blevet bekræftet som et ægte klinisk fund.2  
  • Den mortalitetsrisiko, der kunne observeres i SERVE-HF, blev kun påvist hos patienter med systolisk hjertesvigt og overvejende central søvnapnø.3 
  • Den yderligere SERVE-HF-analyse har bekræftet, at den observerede dødelighedsrisiko forekommer hos patienter med LVEF < 45 %, og at de skadelige virkninger af ASV korrelerer med allerede eksisterende systolisk LV-svækkelse.3 
  • ASV synes ikke at forværre LV-funktionen.4  
  • Den mortalitetsrisiko, der ses i SERVE-HF, er ikke relateret til størrelsen af det leverede PAP.5 

 Vi kan derfor konkludere, at ASV i samspil med betydelig LV-dysfunktion og overvejende central søvnapnø kan blive en skadelig intervention. Mennesker med forstørrede og svækkede venstre hjertekamre er en særlig sårbar gruppe, hvoraf nogle også kan være i risiko for pludselig hjertedød fra sameksisterende arytmier. I den nuværende kliniske praksis har dette ført til en stigende anvendelse af implanterbare defibrillatorer (ICD’er). 

Kontraindikation: ASV-behandling er kontraindiceret hos patienter med kronisk, symptomatisk hjertesvigt (NYHA 2–4) med reduceret venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF ≤ 45 %) og moderat til svær dominerende central søvnapnø. 

Patienter med LVEF > 45 % er fortsat egnet til ASV. 

SERVE-HF -studiedesign6

1.325 patienter inkluderet

Registrering af 651 hændelser

91 studiecentre

215 steder

Minimum 24 måneders opfølgning

312 patienter inkluderes i hoved-delstudiet

 

Studiets metodologi

Det primære slutpunkt blev nået i april 2015.

serve-HF-study-methodology-ResMed

 

Det primære slutpunkt blev nået i april 2015.

Justering af ASV blev udført på hospitalet ved hjælp af polysomnografisk eller polygrafisk overvågning. Der blev anvendt standardindstillinger (ekspiratorisk positivt luftvejstryk, 5 cm vand; minimalt behandlingstryk, 3 cm vand; og maksimalt behandlingstryk, 10 cm vand). Det ekspiratoriske positive luftvejstryk blev øget manuelt for at kontrollere obstruktiv søvnapnø (OSA), og det maksimale blev behandlingstryk øget for at kontrollere CSA. Der blev anbefalet fullfacemaske til påbegyndelse af ASV. Patienterne blev rådet til at bruge ASV-apparatet i mindst 5 timer hver nat, 7 dage om ugen. Overholdelse af behandlingen blev defineret som gennemsnitligt ASV-brug på mindst 3 timer pr. nat.

 

Opfølgning

Klinikbesøg fandt sted ved studiestart, efter 2 uger, efter 3 og 12 måneder og derefter hver 12. måned indtil fstudiets afslutning. Patienter i ASV-gruppen gennemgik også polygrafi eller polysomnografi ved hvert besøg, og data fra ASV-apparatet blev downloadet.

 

Større delstudie

312 af de patienter, der var involveret i SERVE-HF, blev også inkluderet i det større delstudie, der havde til formål at vurdere ændringer i LVEF målt ved ekkokardiografi fra baseline til 12 måneder som det primære slutpunkt. Det var også designet til at undersøge ændringer i ventrikelfunktion og -remodellering, biomarkører (såsom hjernenatriuretisk peptid), sygdomsspecifik livskvalitet, kognitiv funktion, angst og depression, og søvn- og åndedrætsparametre.

SERVE-HF studieresultater

SERVE-HF intention-to-treat-analysen viste, at ASV ikke havde nogen effekt på det primære slutpunkt: sammensat dødsårsag af enhver art, livreddende hjerte-kar-indgreb eller uplanlagt hospitalsindlæggelse for hjertesvigt (HF).1

Men både kardiovaskulær mortalitet og anden mortalitet forekom betydeligt oftere i ASV-gruppen.1

serve-HF-study-primary-endpoint-ResMed

serve-HF-study-all-causes-mortality-ResMed

serve-HF-study-cardiovascular-mortality-ResMed

Den kardiovaskulære dødsrisiko, der er observeret i SERVE-HF, er blevet bekræftet som et sande klinisk fund.

 

serve-HF-study-cardiovascular-risk-ResMed

 

Efter yderligere solide statistiske analyser er det nu muligt at se bort fra enhver mistanke om, at potentielt forstyrrende faktorer – såsom lav patientcompliance med ASV eller høj cross-over mellem sammenligningsgrupper – kan have tegnet sig for eller i væsentlig grad bidraget til den observerede mortalitetsrisiko.2 Den anden analyse af behandlingen bekræftede, at cross-over eller compliance ikke havde nogen indvirkning på mortalitetsrisikoen i SERVE-HF.

 

Den mortalitetsrisiko, der kunne observeres, blev kun påvist hos patienter med systolisk hjertesvigt og overvejende central søvnapnø.

En solid statistisk metode kaldet multivariat- og multi-state-modellering er blevet anvendt til SERVE-HF.3 De vigtigste resultater er, at: 

  • Risikoen for pludselig død, som sandsynligvis vil være arytmisk 
  • Der er en klar, statistisk signifikant sammenhæng mellem mortalitetsrisikoen og patientens venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF), dvs. risikoen er størst hos dem med den laveste uddrivningsfraktion. 

Sammenhænge mellem adaptiv servo-ventilationsbehandling og kardiovaskulær død uden forudgående hospitalsindlæggelse for forværret hjertesvigt eller livreddende hændelse 

serve-HF-study-asv-cardiovascular-ResMed

 

Som resultat kan vi bekræfte, at den observerede mortalitetsrisiko forekommer hos patienter med LVEF ≤ 45 %, og at de skadelige virkninger af ASV korrelerer med allerede eksisterende systolisk LV-svækkelse.

* Justeret for implanterbar kardioverter-defibrillator (ICD), Cheyne-Stokes’ respiration (CSR)-andel ved baseline og baseline for venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF). 

 

ASV forværrer muligvis ikke LV-funktionen3

Det store SERVE-HF delstudie viste, at ASV muligvis ikke har nogen effekt på venstre ventrikelfunktion eller -remodellering og ikke påvirker systemiske markører, der forbindes med hjertesvigt, såsom cirkulerende neuro-hormoner. 

Der var heller ingen betydningsfuld stigning i hospitalsindlæggelsen på grund af forværring af hjertesvigt i studiet.4 Muligheden for, at mortalitetsrisikoen kan tilskrives forringelsen af LV-funktionen, forekommer derfor lille. 

 

serve-HF-study-LVEF-ResMed

 

Den mortalitetsrisiko, der ses i SERVE-HF, er ikke relateret til størrelsen af det leverede PAP5

Muligheden for, at brugen af overdreven inspiratorisk positivt luftvejstryk kan være skyld i mortalitetsrisikoen synes nu også lille. En ny undergruppeanalyse har bekræftet, at risikoen ikke har nogen relation til omfanget af det inspiratoriske positive luftvejstryk, der blev givet, og som blev justeret individuelt til hver patient i studiet.

serve-HF-study-magnitude-PAP-ResMed

 

Konklusion

Vi kan derfor konkludere, at ASV i samspil med betydelig LV-dysfunktion og overvejende central søvnapnø kan blive en skadelig intervention. Mennesker med forstørrede og svækkede venstre hjertekamre er en særlig sårbar gruppe, hvoraf nogle også kan være i risiko for pludselig hjertedød fra sameksisterende arytmier. I den nuværende kliniske praksis har dette ført til en stigende anvendelse af implanterbare defibrillatorer (ICD’er).

ASV-behandling er kontraindiceret hos patienter med kronisk, symptomatisk hjertesvigt (NYHA 2–4) med reduceret venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF ≤ 45 %) og moderat til svær dominerende central søvnapnø.

Patienter med LVEF > 45 % er fortsat egnet til ASV 

Ekspertudtalelserog sundhedsmyndigheder er enige om, at patienter med LVEF>45% fortsat egner sig til ASV-behandling, hvis det kliniske rationale taler for det.7,8,9,10

Implikationer for klinisk praksis

serve-HF-study-implications-clinical-ResMed

Reduceret LVEF bør udelukkes, før der anvendes ASV11

SERVE-HF identificerede en specifik patientpopulation med risiko. ASV’s skadelige virkninger korrelerer med allerede eksisterende systolisk LV-svækkelse, og mortalitetsrisikoen findes hos patienter med LVEF < 45 %. ASV-behandling er kontraindiceret hos patienter med kronisk, symptomatisk hjertesvigt med reduceret venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF ≤ 45 %) og moderat til svær dominerende central søvnapnø.

Reduceret LVEF bør udelukkes, inden der anvendes ASV.1 Det er derfor vigtigt at sikre, at LVEF er > 45 %, og der anbefales ekkokardiografi til dette formål.

Nogle patienter – især hvis de henvises af en kardiolog – kan allerede have gennemgået ekkokardiografi, så man bør kontrollere deres journal. Hvis det ikke er tilfældet, bør man overveje en kardiologisk henvisning, da en høj andel af patienter med SDB har en eller anden form for underliggende hjertesygdom.

Ekspertudtalelser

Fransk pneumologiselskab (SPLF).

serve-HF-study-Logo-SPLF-ResMed

Det var vigtigt at [sikre], at disse resultater, der er opnået i en meget præcis og meget skrøbelig population, som ikke er repræsentativ for størstedelen af de nuværende indikationer af ASV, [ikke ville blive ekstrapoleret til] patologier med forskellige mekanismer, og for hvilke brugen af ASV fortsat er fuldt ud effektiv. Dette er naturligvis tilfældet med behandling af central søvnapnø, der er sekundær i forhold til slagtilfælde eller relateret til et komplekst søvnapnøsyndrom for eksempel. Men dette er også tilfældet ved hjertesvigt med bevaret uddrivningsfraktion.

Fransk selskab for søvnforskning og -medicin.

serve-HF-study-Logo-SFRMS-ResMed

Data fra litteraturen fortaler for fortsat brug af ASV ved forskellige indikationer, herunder hjertesvigt med bevaret LVEF, komplekst søvnapnøsyndrom, opioid-induceret central søvnapnøsyndrom, idiopatisk central SAS og central SAS på grund af et slagtilfælde.

Tysk selskab for søvnforskning og tysk selskab for søvnmedicinpneumologi

serve-HF-study-Logo-DGSM-ResMed

Det skal understreges, at alle udsagn udelukkende vedrører patienter med hjertesvigt New York Heart Association funktionsklassificering II-IV (NYHA II-IV) og en uddrivningsfraktion på ≤ 45 %. Det vil sige, at behandlingen kan fortsættes uændret hos patienter:

• med mindre nedsat hjertefunktion

• hvor det ikke overvejende er central søvnapnø

• hvor behandlingen udføres på grund af andre underliggende sygdomme (f.eks. sameksisterende søvnapnø, kompleks søvnapnø, søvnapnø og opiatinduceret CSA).

American Academy of Sleep Medicine

serve-HF-study-Logo-AASM-ResMed

Adaptiv servo-ventilation, der er målrettet mod normalisering af apnø-hypopnø-indekset (AHI), kan bruges til behandling af CSAS relateret til CHF hos voksne med en uddrivningsfraktion på >45 % eller mild CHF-relateret CSAS.

Læs mere om central søvnapnø

Studiet FACE leverer langtidsdata om morbiditet og mortalitet hos patienter med hjertesvigt (både HFrEF og HFpEF), der modtager ASV-behandling.

Læs mere

Skift af behandlingsform fra CPAP til ASV kan forbedre compliance hos patienter med langvarig eller nyopdaget CSA.

Læs mere

Referencer:

*ASV-behandling er kontraindiceret hos patienter med kronisk, symptomatisk hjertesvigt (NYHA 2-4) med reduceret venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF ≤ 45 %) og moderat til svær dominerende central søvnapnø.

    1. Cowie MR & al. Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnea in Systolic Heart Failure. New England Journal of Medicine, 2015 Sep 17;373(12):1095-105.
    2. Woehrle H, Cowie MR, Christine Eulenburg C et al. Adaptive servo ventilation for central sleep apnoea in heart failure: results of the SERVE-HF on-treatment analysis. submitted to JAMA and presented at ATS congress 2016.
  1. Eulenburg C & al. Mechanisms underlying increased mortality risk in patients with heart failure and reduced ejection fraction randomly assigned to adaptive servoventilation in the SERVE-HF study: results of a secondary multistate modeling analysis. Lancet Respiratory Medicine, 2016 Aug 31, pii: S2213-2600(16)30244-2.
  2. Cowie MR, Woehrle H, Karl Wegscheider K et al. Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnoea in Systolic Heart Failure: Echocardiographic, cMRI and biomarker results of the major substudy of SERVE-HF (Major sub-study – presented at ATS. Submitted to Eur Heart J).
  3. Woehrle et al. Adaptive Servo-ventilation (ASV) pressures and cardiovascular mortality risk in SERVE-HF. European Respiratory Journal, 2016 Sept 01, volume 48, issue suppl 60.
  4. Cowie et al. Eur J Heart Fail 2013;15:937-43.
  5. Randerath W et al. ERJ Express. Published on December 5, 2016 as doi: 10.1183/13993003.00959-2016.
  6. Aurora et al. Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 12, No. 5, 2016 http://dx.doi.org/10.5664/jcsm.5812.
  7. d’Ortho et al. European Respiratory & Pulmonary Diseases, 2016;2(1) http://doi.org/10.17925/ERPD.2016.02.01.
  8. Priou P & al. Adaptive servo-ventilation: How does it fit into the treatment of central sleep apnoea syndrome Expert opinions. Revue des Maladies Respiratoires, 2015 Dec, 32(10):1072-81
  9. d’Ortho et al. European Respiratory & Pulmonary Diseases, 2016;2(1):Epub ahead of print. http://doi.org/10.17925/ERPD.2016.02.01.1
  10. Aurora RN & al. Updated Adaptive Servo-Ventilation Recommendations for the 2012 AASM Guideline: “The Treatment of Central Sleep Apnea Syndromes in Adults: Practice Parameters with an Evidence-Based Literature Review and Meta-Analyses”. Journal of Clinical Sleep Medicine, 2016 May 15, 12(5):757-61.
  11. AirCurve 10 CS PaceWave clinical manual July 2015
[class^="wpforms-"]
[class^="wpforms-"]
[class^="wpforms-"]
[class^="wpforms-"]